Fils aîné d’Henri II et de Catherine de Médicis, François II accède au trône le 10 juillet 1559, à l’âge de quinze ans, au lendemain de la mort accidentelle de son père. Fragile de santé et inexpérimenté, il confie le gouvernement à ses oncles par alliance, François de Guise et le cardinal Charles de Lorraine, oncles maternels de son épouse Marie Stuart, reine d’Écosse. Ce couple royal adolescent, uni depuis 1558, incarne les espoirs de l’alliance franco-écossaise, mais le pouvoir réel est fermement aux mains de la famille de Guise, catholiques intransigeants qui intensifient la répression contre les protestants.

L’événement majeur de ce bref règne est la conjuration d’Amboise en mars 1560. Un groupe de gentilshommes protestants, menés par Jean du Barry, seigneur de La Renaudie, tente d’enlever le roi pour le soustraire à l’influence des Guise. Le complot est découvert et réprimé dans le sang : des dizaines de conjurés sont pendus aux balcons du château d’Amboise. Cet épisode sanglant marque un tournant dans les tensions religieuses du royaume. Le chancelier Michel de L’Hospital tente d’apaiser la situation en convoquant les états généraux d’Orléans en décembre 1560 et en prônant la tolérance envers les réformés.

François II meurt le 5 décembre 1560, emporté par un abcès à l’oreille, probablement une mastoïdite, après seulement dix-sept mois de règne. Il n’a que seize ans. Son décès met fin à la domination des Guise et ouvre la voie à la régence de Catherine de Médicis pour son second fils, le jeune Charles IX, âgé de dix ans. Marie Stuart, veuve à dix-huit ans, regagne l’Écosse où l’attend un destin tragique. Le règne de François II, le plus court de la dynastie des Valois, annonce les décennies de guerres de Religion qui vont ensanglanter la France.