Fils de François Ier, Henri II monte sur le trône en 1547 à l’âge de vingt-huit ans. Marqué par son enfance, durant laquelle il fut otage en Espagne de 1526 à 1530 en application du traité de Madrid, il voue une hostilité profonde aux Habsbourg. Époux de Catherine de Médicis, il est cependant dominé par sa maîtresse Diane de Poitiers, de vingt ans son aînée, qui exerce une influence considérable sur la politique du royaume. Dès son avènement, Henri II durcit la répression contre les protestants en créant la Chambre ardente au parlement de Paris.

Le règne d’Henri II est marqué par la poursuite des guerres contre les Habsbourg et par d’importants succès diplomatiques et militaires. En 1552, il s’allie aux princes protestants allemands et s’empare des Trois-Évêchés (Metz, Toul et Verdun), que Charles Quint échoue à reprendre lors du siège de Metz. La guerre avec l’Espagne de Philippe II connaît des revers, notamment la défaite de Saint-Quentin en 1557, mais se conclut par le traité du Cateau-Cambrésis le 3 avril 1559, qui met fin aux guerres d’Italie après soixante-cinq ans de conflits et consacre l’hégémonie espagnole sur la péninsule.

Henri II meurt le 10 juillet 1559 des suites d’une blessure reçue lors d’un tournoi organisé pour célébrer la paix du Cateau-Cambrésis. Le 30 juin, le comte de Montgomery, capitaine de sa garde écossaise, l’atteint accidentellement à l’oeil d’un éclat de lance. Après dix jours d’agonie, le roi s’éteint à l’âge de quarante ans. Sa mort brutale ouvre une période de profonde instabilité : ses quatre fils lui succéderont tour à tour, tandis que Catherine de Médicis exercera la régence dans un royaume bientôt déchiré par les guerres de Religion.